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      干法制粒工藝及設備若干問題的探討

      瀏覽次數:1772022/05/18  

      干法制粒是將粉體原料直接制成滿足用戶要求的顆粒狀產品,造粒后堆積密度顯著增加,可達到既控制污染,又減少粉料浪費,改善物料外觀和流動性,便于貯存和運輸,可控制溶解度、孔隙率和比表面積等目的。干法制粒尤其適用于對水敏感的成分和對熱敏感的成分。本文擬從工藝和設備兩方面對干法制粒常見問題做一探討。

      01

      工藝問題

      1.1輔料的選擇

      干法制粒輔料應有良好的流動性和壓縮成型性,即干燥黏合作用。

      1.1.1微晶纖維素

      也用于濕法制粒的輔料。其噴霧干燥法制成的產品流動性較好,藥品的容納量較大(即加入較多藥品不致對其流動性及壓縮成型性產生嚴重不良影響)。

      1.1.2 預膠化淀粉

      部分預膠化的淀粉稱為可壓性淀粉。其流動性好,休止角<40°,壓縮成型性好,兼有崩解作用,壓成之藥片崩解快,藥物的釋放性能好;單用預膠化淀粉為稀釋劑壓成的藥片的硬度雖較好,但片劑的脆碎度不太好,如與微晶纖維素配合應用,則效果更好。預膠化淀粉又具有自身潤滑性,流動性比淀粉、微晶纖維素、糊精都好。

      1.1.3硬脂酸鎂

      建議干法制粒前加入1.0%~1.5%的硬脂酸鎂來解決黏壓輥問題。做顆粒劑,內加硬鎂可以稍多些;如果片劑或膠囊劑干法制粒,內加硬鎂只要在能改善或解決物料黏壓輥的前提下,能少加則少加,因為片劑或膠囊劑還要壓片或填充,為抗黏沖還要外加硬鎂,這樣就提高了硬鎂在處方中的總量。

      1.1.4 直壓輔料

      想方便的話直接采用直壓輔料,JRS的直壓乳糖,卡樂康的直壓淀粉,FMC的直壓微晶纖維素,羅蓋特的直壓甘露醇、木糖醇、山梨醇等多元醇類效果很不錯,品種有抗吸潮需要的加微粉硅膠。

      1.1.5 復合輔料

      國外有多種直接壓片用的輔料,主要由糖類組成,例如“Ludipress”即由乳糖、PVP、交聯PVP組成,并成細顆粒狀;再如“Di-Pac”主要由蔗糖成;“Soludexl5”由麥芽糖糊精等組成;“Emdex”中含有90%~92%的葡萄糖及2.25%的麥芽糖。上等復合輔料的休止角均在30°左右或<30°,流動性很好,壓縮成型性好,片劑的外觀、崩解及藥物溶出均較好,可以大幅度地簡化片劑生產過程。迄今我國尚無國產優質復合輔料上市,亟待填補。

      1.1.6 乳糖類等

      乳糖、磷酸氫鈣、硫酸鈣、共聚維酮、PEG等均可用干法制粒及粉末直接壓片。

      1.2 顆粒過硬

      需要注意:干法制粒過程中如果壓輥壓力過高,壓得的干顆粒過硬,如果接下來做片劑,由于干顆粒過硬,可壓性喪失,導致壓片時,要較大壓力才能壓成形,機器振動大;如果是膠囊劑,由于干顆粒過硬,可壓性喪失,導致膠囊填充過程中因不起藥柱而甩料,以致裝量差異遠遠超標。

      1.3 顆粒粒徑的均勻性

      干法制粒的過程比較簡單,先是壓大餅,然后再打碎過篩,篩分出一定范圍內的顆粒,一般而言,下限采用80目,上限采用30目進行篩分,篩分之后剩余的粉末可以再次進行干法制粒,多次進行后可以保證最后獲得的粉末在某個范圍之間,剩余的粉末占原比例不到20%即可。為了處理好壓片時顆粒分布均勻問題,需要考慮:(1)保證在高速攪拌下混合均勻;(2)將低于80目的細粉控制在一定的限度范圍之內;(3)在壓片時,使用強迫加料裝置,防止分層。

      總體而言,干法制??紤]到以上因素即可很好地控制產品的均勻度。干法制粒是將粉體原料直接制成滿足用戶要求的顆粒狀產品,造粒后堆積密度顯著增加,可達到既控制污染,又減少粉料浪費,改善物料外觀和流動性,便于貯存和運輸,可控制溶解度、孔隙率和比表面積等目的。干法制粒尤其適用于對水敏感的成分和對熱敏感的成分。本文擬從工藝和設備兩方面對干法制粒常見問題做一探討。

      02

      設備問題

      2.1軋輥

      2.1.1 軋輥易壞

      軋輥的表面結構,主要參數是圓周齒數、齒面槽的寬窄、齒開面的深淺。不同的表面構造對物料的適用性有不同的壓制效果,根據物料特性不同,一般可分為3種壓輪:西藥型、中藥型、特殊性物料型。

      軋輥的材質一般采用不銹鋼2Gr13,表面采用氣體滲氮處理技術,表面硬度HV1 000 以上,氮化硬化層深度在0.15 mm 以上,使得軋輥表面具有較強的耐磨性和抗疲勞強度,且具有較好的抗腐蝕性。

      2.1.2 軋輥錯位

      實際上也是在壓力大情況下,制造精度不高的情況下出現的問題。

      2.1.3 冷卻水泄露

      軋輥的內部通有冷卻水,旋轉的軋輥與靜態的冷卻水管路上有動密封裝置,但使用時間久了,在大壓力之下,會出現泄露的問題。目前,有的廠家對軋輥結構進行了改進,使冷卻水直接通往壓輪表面,可有效降低軋輥表面溫度,也降低了泄露的可能性,應該說是一個進步。

      總之,由于材質選擇和加工工藝的原因,很多軋輥在使用后,由于制粒時壓力較大,在使用一段時間后,軋輥就出現磨損、損壞等情況,所以很多廠家在使用一段時間后就要重新購買軋輥。

      2.2 產塵大

      主要是設備結構設計的問題,很多設備設計得比較簡單,沒有考慮塵粒的問題,這需要從規范和理念上予以更新,在結構上加以調整,充分考慮藥品生產時產生的塵粒,保證生產環境。隨著GMP要求的提高,制藥設備必須作相應的改進,以適應要求。關于產塵,還有一個需要注意的問題就是設備的振動,我們知道振動會加大塵粒的產生和加劇塵粒的擴散,因此,要考慮從整體結構、制造精度上查找導致振動的振動源,降低設備產生的振動。

      2.3 得粒率低

      與物料的配方有關聯,但根據眾多藥廠使用干法制粒機的情況看,軋輥的原因是主要的。由于軋輥表面的淬火工藝、表面調質工藝不一樣,會出現一對軋輥之間相對的母線平行度較差、硬度不夠、高壓下軋輥溫度偏高等問題,導致物料被壓制后打成的顆粒中含有的細粉較多,得粒率會急劇下降,或者一開始使用得粒率就不高。另一原因,就是設備的結構設計問題,國內很多藥廠使用干法制粒機生產中藥顆粒,由于中藥顆粒容易吸潮、起黏,物料在干法制粒機上容易積聚堵塞通道,出現這些問題的時候就要停機清理,既影響了生產效率,也會降低成品得率。出現這些問題原因之一就是軋輥的加工工藝問題和出于造價的考慮。當然,冷卻效果差也是一個原因,如果不能有效冷卻壓輪表面經擠壓所產生的擠壓熱,防止物料遇熱黏結、黏輪現象,也會大大降低得率。

      2.4 清潔難

      還是結構設計上的原因。需要制造商在設計的源頭上就要考慮清潔方便徹底。

      2.5 壓力不穩定

      國內生產的干法制粒機,其液壓系統設計一般是油泵處于連續工作狀態,這往往會造成油溫升高,壓力不穩定,更重要的是會造成液壓油分子結構破壞,工作時間不足30個班次就要更換液壓油。解決這個問題要根據物料的料性和工藝要求,合理選擇油路結構,考慮壓力峰值及波動沖擊,使得運行時,油路壓力的波動峰值在一定的范圍內,基本接近直線。

      2.6 送料系統

      合理的送料結構對藥物的干軋成型片狀效果起到了決定性作用。國內送料系統一般都采用異形不等距螺桿直接送料,可參照進口的干法制粒機先進的液壓保護系統裝置技術,在生產送料螺桿一定的預壓力,既保證了壓制物料的硬度和厚度,同時也保證了螺桿與筒壁間的間隙,使壓出來的藥品片狀物達到所需要求,且此系統可以根據用戶的不同物料,調節適合物料的不同預壓力。

      2.7 制粒系統

      制粒系統的關鍵是將軋合形成的片狀物經破碎、造粒后,得到顆粒均勻且成品率高的顆粒,目前國內均采用傳統的老式搖擺式制粒機,改裝后來造粒,其效率很低,無法滿足客戶的生產要求。為了彌補這一缺陷,可參照日本及德國的先進的制粒系統結構,采用先將片狀物料破碎,再經雙滾筒連續旋轉對滾至篩網的制粒結構??纱蟠筇岣叱善飞a效率。

      2.8擠壓主軸軸承潤滑

      國內生產的干法制粒其主軸軸承潤滑均采用油脂潤滑,這給維護保養造成了很大的難題。每年1次或每半年1次的換油脂工作必須將整機拆洗過后,才能進行。建議改進油潤滑系統,比如在軸承門蓋上連接好稀油潤滑油管,可在每班工作之前打一下油,使整個系統得以充分潤滑,并且留有回油管,油面達到一定程度時,回油至油箱,這樣既方便了維護保養,又提高了軸承的使用壽命。

      2.9 側密封結構及材質

      側密封的結構可采用液壓控制,推力大小可以調節,同時料筒底座面的間隙也可調節,這樣能更有效地防止壓輪的側封漏粉現象產生。側密封的材料相當重要,材料選用的好與壞,會直接影響藥品質量。通常國內產用的側密封材料,選用白色聚四氟乙烯,其特性只是耐高溫,但不耐磨。建議采用具有耐高溫、耐磨損的聚四氟乙烯復合材料。

      03

      結語

      綜上所述,干法制粒工藝及設備的關鍵注意點是制造商必須充分了解用戶的需求,根據詳細的URS,設計制造個性的、符合特定客戶要求的設備。萬能型的設備很有吸引力,但根據客戶的要求制造的更能適應客戶要求的設備,應該更受歡迎,因為這樣的設備對于生產藥品更具專業性。


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